PATOLOGÍAS

Ficha:

Número de Orphanet; ORPHA:306516, ORPHA:31043, ORPHA;2196

Sinónimos; Hipomagnesemia con hipercalciuria y nefrocalcinosis con y sin afectación ocular.

Prevalencia; <1 x1.000.000

Herencia; Autosómica recesiva

Edad de aparición; Nacimiento

La Hipomagnesemia hipercalciúrica familiar con nefrocalcinosis (HHFNC), es una enfermedad de origen genético, localizada en el riñón, que se caracteriza por el bajo nivel de magnesio en la sangre (hipomagnesemia) mientras que es muy alto en la orina (hipermagnesiuria). En otras palabras, una de las funciones del riñón, es regular el nivel de magnesio en la sangre, reabsorbiéndolo después de filtrado y deshacerse del sobrante a través de la orina, pero en las personas con HHFCN se tira prácticamente todo, no se reabsorbe.

A consecuencia del fallo en el mecanismo de reabsorción del magnesio, que es el mismo que el del calcio, se produce un nivel de calcio en la orina muy elevado (hipercalciuria), y en consecuencia este se acumula en los riñones (nefrocalcinosis). En la HHFNC, la nefrocalcinosis, puede ser muy agresiva, y acaba inutilizando los riñones, y haciendo que dicha persona llegue a insuficiencia renal, necesitando entonces diálisis o bien un trasplante de riñón.
La HHFNC, también produce una incapacidad de los riñones, para compensar los ácidos generados por el metabolismo (Acidosis Tubular Renal Distal), aunque su capacidad generalmente, no se pierde por completo.
El nivel de Magnesio en sangre se normaliza a medida que avanza la insuficiencia renal, lo que hace que sea difícil acertar en el diagnóstico de los casos avanzados.
La HHFNC, tiene un origen genético, en una mutación y su herencia es autosómica recesiva, esto quiere decir que para que se padezca la enfermedad, tanto el padre como la madre, deben de ser portadores de la mutación. Además según la estadística, una pareja portadora, tendría un hijo sano, dos que serian portadores y un cuarto hijo que padecería la enfermedad, o sea que según la estadística solo existe un 25% de probabilidades de que la pareja tuviese un hijo con HHFNC.
Existen dos tipos de genes que cuando mutan, causan la enfermedad, el gen CLDN16 (OMIM 248250) o CLDN19 (OMIM 610036), que codifican las proteínas Claudina 16, y Claudina 19, respectivamente, que son las encargadas de la reabsorción paracelular de Ca y Mg en el segmento grueso del asa ascendente de Henle y en la nefrona distal.
Para entendernos, la principal función del riñón, es purificar la sangre, y esto lo hacen las nefronas, cada riñón tiene entre 1 y 2 millones de nefronas. Las nefronas también regulan la cantidad de agua, sales, urea y glucosa del organismo, se trata pues de un órgano sumamente complejo y vital. Las nefronas tienen una cápsula llamada de Bowman, donde están los glomérulos, que son el filtro de la sangre. Los glomérulos retienen las substancias dañinas y las envían hacia fuera del organismo por la orina, pero también retienen a otros elementos como el calcio, el potasio o el magnesio, que son necesarios, aunque en su justa medida. Estas substancias pasan al conducto colector, que es un tubo en forma de asa invertida, o de U, que se llama asa de henle, y es aquí donde existe un mecanismo muy complejo que se encarga de reabsorber a través de las paredes del asa de henle, la cantidad precisa de esos elementos necesarios para nuestro cuerpo. Es en la parte ascendente del asa, en donde se reabsorbe el magnesio y el calcio, y son la Claudina 16 y la Claudina 19, dos proteínas que facilitan dicha reabsorción entre las propias células de las paredes del asa del Henle. Cuando una de estas dos proteínas está dañada por la mutación, es cuando se padece la HHFNC.
No está muy claro cuál de las dos mutaciones provoca efectos más severos a nivel renal, algunos estudios se contradicen, aunque si está demostrado que la mutación en la claudina19 puede provocar además, problemas oculares como nistagmo (movimiento involuntario de los ojos), miopía magna (más de 6 dioptrías) o coloboma (defecto de cierta estructura ocular).
Los síntomas más frecuentes de las personas con HHFNC, son poliuria (orinar mucho), infecciones urinarias y litiasis (cálculos o piedras renales). A veces, debido a la nefrocalcinosis, puede haber restos de sangre en la orina (hematuria), y las pruebas ambulatorias para detectar las infecciones de orina, dan positivo, aunque no exista infección.
Debido a la falta de magnesio, pueden aparecer convulsiones o tetania, debilidad, calambres musculares, vómitos, retraso del crecimiento y/o dolor abdominal.
No existe un tratamiento que logre detener el avance de la nefrocalcinosis, se suele recomendar ingerir muchos líquidos, restringir la sal, controlar los problemas de tiroides que puedan aparecer. Se suelen recetar suplementos de magnesio, y citrato potásico. En algunos casos los diuréticos como la tiazida, hacen disminuir el nivel de calcio en la orina y ralentizan la pérdida de la función renal.
El fallo renal suele alcanzarse entre los 20 y los 30 años, aunque existe una gran variabilidad, desde personas sin síntomas que llegan a fallo renal cerca de los 40 años, hasta niños en la primera infancia.

Ficha:

Número de Orphanet; ORPHA30924

Sinónimos; HOMG1

Prevalencia; Desconocido.

Herencia; Autonómico recesivo.

Edad de aparición; Neonatal/infancia.

La HHS, tiene un origen genético, en una mutación y su herencia es autosómica recesiva, esto quiere decir que para que se padezca la enfermedad, tanto el padre como la madre, deben de ser portadores de la mutación.
Se manifiesta en la primera infancia con convulsiones generalizadas u otros síntomas relacionados con un aumento de la excitabilidad neuromuscular. El retraso en el diagnóstico puede tener consecuencias fatales u ocasionar secuelas neurológicas.

Se distingue por provocar unos niveles de magnesio en sangre extremadamente bajos y un nivel de calcio en sangre también bajo, aunque el mecanismo que provoca la bajada de calcio no se conoce con exactitud. La HHS, provoca unos valores de liberación de la hormona paratiroidea excepcionalmente bajos.
La normalización de los niveles de calcio y de la hormona paratiroidea, solo se consigue mediante la administración de grandes dosis de magnesio.
La HHS se debe a un defecto primario en la reabsorción intestinal de magnesio, aunque en muchos pacientes se puede detectar también ciertas fugas renales.
La mutación responsable de la HHS, denominada HOMG1, afecta a la proteína TRPM6.
La proteína TRPM6, permeable al calcio y al magnesio, está presente a lo largo de todo el intestino delgado y del colon, además de en el túbulo proximal distal del riñón.
El análisis genético de los pacientes con HHS, junto con los estudios de las expresiones y de las características funcionales de los canales, ponen de manifiesto el papel fundamental de la TRPM6 en el transporte epitelial del magnesio en el intestino y en el riñón.
Se espera que la caracterización genética de otras enfermedades asociadas al metabolismo del magnesio, conduzcan a la identificación de otras proteínas implicadas en la homeostasis del magnesio. Estos hallazgos deben de servir de base para diseñar nuevas estrategias terapéuticas en estas enfermedades minoritarias.

Número de Orphanet ORPHA358

Sinónimos: Hipokalemia - hipomagnesemia tubular renal primaria con hipocalciuria

Prevalencia1-9 / 100 000

Herencia Autosómico recesivo

Edad de inicio o aparición; Infancia

El síndrome de Gitelman (SG), también llamado Hipokalemia-hipomagnesemia familiar es una de las tubulopatías más frecuentes, entre la población occidental. Los síntomas suele aparecer a partir de los seis años de edad, y el diagnóstico suele darse en la adolescencia.
Se manifiesta por debilidad muscular, cansancio, tetania, calambres musculares, dolores abdominales, vómitos y fiebre. Puede ocasionar a veces adormecimiento u hormigueo, especialmente en la cara. Algunos pacientes, no presentan los síntomas habituales, y únicamente aparecen en la edad adulta dolores en las articulaciones debidos a depósitos de calcio que se depositan en los cartílagos (condrocalcinosis).
Las personas con SG suelen tener la presión sanguínea baja y a veces sufren una parada cardiorrespiratoria súbita.
El crecimiento suele ser normal, aunque en aquellos enfermos que presentan una hipokalemia (nivel de potasio en sangre bajo) y una hipomagnesemia graves, pueden sufrir cierto retraso.

Se trata de una enfermedad hereditaria, autosómica recesiva (padre y madre portadores), y la mayoría de afectados presenta una mutación en el gen SLC12A3, aunque se han identificado más de 140 mutaciones diferentes a lo largo de toda la proteína a la cual codifica dicho gen, que conforma el canal de sodio y cloro.
A nivel clínico, se caracteriza por hipopotasemia (hipokalemia), hipomagnesemia e hipocalciuria (nivel de calcio en la orina bajo), asociadas con alcalosis metabólica (elevación del pH de la sangre).
El pronóstico a largo plazo de esta enfermedad, es bueno. Se recomienda tomar suplementos de magnesio de por vida, seguir una dieta rica en sodio y potasio y realizar controles tanto nefrológicos como cardiológicos periódicos.

Este subtipo de síndrome de Batter, presenta unos niveles de calcio y magnesio en sangre bajos, además de una alcalosis metabólica con poliuria (cantidad de orina excesiva) e hipo-electrolitemia (disminución del número de electrolitos sanguíneos que provoca un descenso de la presión osmótica). La función renal suele conservarse.

Es una enfermedad hereditaria, de carácter autonómico recesivo (padre y madre portadores), causada por unas mutaciones que producen un aumento de función del sensor del receptor de calcio y que disminuye el nivel el transporte de sal a través del canal ROMK.
Los primeros síntomas aparecen tras el nacimiento y se manifiestan por convulsiones, producidas por el bajo nivel de calcio en sangre, además de hipoparatiroidismo (concentración muy baja de la hormona paratiroidea).

Los afectados suelen tener antecedentes familiares de convulsiones.
Suelen aparecer también sed, perdida de sal por la orina y sensación de cansancio o fatiga.
La pérdida por la orina de calcio y magnesio suele estar elevada y suele presentarse nefrocalcinosis.
El pronóstico de esta enfermedad, aunque de carácter permanente, suele ser favorable si se sigue el tratamiento.
El tratamiento suele consistir en suplementos de sales, agua abundante y diuréticos tiazídicos. En algunos casos suelen administrarse metabolitos activos de vitamina D, aunque debe de hacerse con precaución pues puede aumentar la hipercalciuria y provocar nefrocalcinosis.

Número de Orphanet ORPHA34528

Sinónimos HOMG2 Hipomagnesemia renal tipo 2

Prevalencia<1 / 1 000 000

Herencia Autosómico dominante 

Edad de inicio o aparición Variable CIE-10

Esta hipomagnesemia se distingue por producir hipocalciuria (bajo nivel de calcio en la orina). La pérdida de magnesio es renal, y el resto de electrolitos en sangre es normal, al igual que el pH sanguíneo.

Es una enfermedad hereditaria de carácter autosómico dominante. Los familiares suelen presentar valores bajos de magnesio, pero sin síntomas clínicos. La posición en el cromosoma se denominó HOMG2 (hipomagnesemia 2) y está localizado en el cromosoma 11q23. La mutación se presenta en el gen FXYD2 que codifica parte de la bomba sodio-potasio-ATPasa, que proporciona la fuerza motriz en los procesos activos del riñón, mantiene el potencial de reposo, y el gradiente de sodio necesario para la reabsorción y el transporte del mismo.
Los pacientes pueden sufrir debilidad muscular, calambres, tetania y adormecimiento de partes del cuerpo. A veces puede ser asintomático. Existen casos en la literatura con problemas neurológicos y de comportamiento.
Existe muy poca experiencia por tratarse de una enfermedad sumamente rara, y el tratamiento suele limitarse a la administración de sales de magnesio.
No está establecido un pronóstico, debido a los pocos casos estudiados.

Existen algunas subvariantes como la que presenta mutación en el gen KCNA1 que codifica el canal de potasio regulado por Kv1.1 y que también interviene en la reabsorción del magnesio en el túbulo contorneado distal. En este caso, el calcio en la orina, no está reducido.

Nuestro organismo utiliza el magnesio como regulador y catalizador en más de 300 sistemas enzimáticos.
La concentración de magnesio en la sangre debe de mantenerse dentro de un estrecho margen comprendido entre 1.7 y 2.2mg/dl (0.75-0.95mmol/l). La homeostasis o sistema de regulación del nivel magnesio en sangre, es un complejo mecanismo, que depende de la absorción realizada en el intestino, y de la excreción renal a través de la orina.
Se dice que existe hipomagnesemia, cuando la concentración de magnesio en sangre es menor de 1.7mg/dl (<0.75mmol/l ).
La hipomagnesemia puede producir una gran variedad de alteraciones metabólicas, debidas a un desequilibrio entre la absorción intestinal y la excreción renal.
El magnesio se absorbe en varias zonas del tracto intestinal, a través de varios mecanismos. La ruta principal de absorción de magnesio, se realiza en una zona llamada íleo, a través del canal de magnesio TRPM (transient receptor potencial melastin), aunque también existen otras rutas secundarias.
En los riñones, la sangre se filtra en el glomérulo, en donde se retiene el 80% del magnesio existente en la sangre, para luego ser reabsorbido, principalmente en el túbulo llamado “asa de Henle”.
En el asa de Henle, el magnesio es reabsorbido junto con el calcio a través de uniones estrechas de sus propias células, usando para ello cargas electroquímicas, generadas por la reabsorción del sodio.
La paracelina-1 también llamada claudina-1, es una proteína que constituye la unión estrecha entre las células del asa de Henle, y siendo por tanto fundamental para la reabsorción del magnesio y del calcio.
En el túbulo distal, también se reabsorbe parte del magnesio a través del canal de magnesio TRPM6.
En la actualidad no se conoce exactamente cuál es el mecanismo de transporte del magnesio en el asa de Henle y el túbulo distal.

Resumiendo diríamos que los riñones son los encargados de mantener el nivel de magnesio en la sangre, en su nivel adecuado. Cuando el nivel de magnesio en la sangre sube, el mecanismos regulador actúa reabsorbiendo menos magnesio y dejando que este se pierda por la orina. Por el contrario cuando el nivel de magnesio en sangre baja, se aumenta la reabsorción.

Causas de hipomagnesemia:
Disminución de la ingesta.
Es muy poco usual, ya que casi todos los alimentos contienen algo de magnesio y nuestro cuerpo sabe adaptarse a las distintas dietas con facilidad. No obstante puede ocurrir en personas desnutridas, alcohólicos y personas con nutrición parenteral prolongada.
 
Redistribución.
En el Síndrome del hueso hambriento, el magnesio se deposita en los huesos, generalmente en personas con problemas en la glándula tiroidea.
También puede ocurrir en ciertos diabéticos, debido a hiperinsulinemia.
 
Pérdida gastrointestinal.
La Hipomagnesemia con Hipocalcemia Secundaria (HHS) es una patología hereditaria relacionada con un defecto en la reabsorción del magnesio en el intestino y en el túbulo distal. Se han identificado ciertas mutaciones en el gen que expresa el canal de magnesio TRPM6 como causa de la HHS.
 
Pérdida renal.
Existen varias alteraciones de los túmulos renales que producen hipomagnesemia, principalmente elSíndrome de Gitelman, laHipomagnesemia Hipercalciúrica Familiar con Nefrocalcinosis (HHFNC), y elSíndrome de Batter  tipo V o la Hipomagnesemia Primaria Autosómica Dominante, de esta última existen además ciertas variantes.